Combivir 18

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Combivir está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver sección 4.2). 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Combivir puede administrarse con o sin comida. Para asegurar la administración de la dosis completa, el comprimido (s) deben tragarse sin aplastar. Para los pacientes que no pueden tragar las tabletas, los comprimidos pueden ser triturados y se añaden a una pequeña cantidad de alimento semisólido o líquido, todo lo cual debe tomarse inmediatamente (ver sección 5.2). Los adultos y adolescentes de al menos 30 kg: la dosis recomendada de Combivir es de un comprimido dos veces al día. Los niños que pesen entre 21 kg y 30 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es uno de medio comprimido por la mañana y un comprimido entero por la noche. Niños con un peso de 14 kg a 21 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es de medio comprimido dos veces al día. El régimen de dosificación para pacientes pediátricos que pesan 14-30 kg se basa principalmente en modelos farmacocinéticos y apoyado por datos de estudios clínicos utilizando la lamivudina y zidovudina componentes individuales. Una sobreexposición farmacocinética de zidovudina puede ocurrir, por lo tanto, se justifica la estrecha vigilancia de la seguridad en estos pacientes. Si se produce la intolerancia gastrointestinal en pacientes que pesan 21-30 kg, un esquema de dosificación alternativo con un medio comprimido tres veces al día puede ser aplicado en un intento de mejorar la tolerancia. Combivir comprimidos no se deben utilizar para los niños que pesan menos de 14 kg, ya que las dosis no se pueden ajustar apropiadamente para el peso del niño. En estos pacientes, lamivudina y zidovudina se deben tomar como formulaciones separadas de acuerdo con las recomendaciones de dosis prescritas para estos productos. Para estos pacientes y para los pacientes, que son incapaces de tragar comprimidos, soluciones orales de lamivudina y zidovudina están disponibles. Para situaciones en las que la interrupción del tratamiento con uno de los principios activos de Combivir, o reducción de la dosis es necesaria preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina están disponibles en tabletas / cápsulas y solución oral. Insuficiencia renal: Las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal debido a una disminución del aclaramiento. Así que, como ajuste de la dosis de éstos pueda ser necesaria, se recomienda que las preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina pueden administrar a pacientes con función renal disminuida (aclaramiento de creatinina de 50 ml / min). Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. Insuficiencia hepática: Los pocos datos en pacientes con cirrosis sugieren que la acumulación de zidovudina puede ocurrir en pacientes con insuficiencia hepática debido a la disminución de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con moderada a severa insuficiencia hepática muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ven afectados de manera significativa por la disfunción hepática. Sin embargo, como los ajustes de dosis de zidovudina pueden ser necesarios, se recomienda que las preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina pueden administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave. Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas: ajuste de la dosis de zidovudina puede ser necesario si el nivel de hemoglobina es inferior a 9 g / dl o 5,59 mmol / L o el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10 9 / l (ver secciones 4.3 y 4.4) . Como ajustar la dosis de Combivir no es posible, se deben utilizar preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina. Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. Dosis en ancianos: No se dispone de datos específicos, sin embargo se recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociadas a la edad, como la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos. Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Zidovudina está contraindicada en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (7,5 g / dl o 4,65 mmol / l). Por lo tanto, Combivir está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Si bien la supresión viral efectiva con la terapia antirretroviral se ha demostrado para reducir sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, un riesgo residual no pueden ser excluidas. Precauciones para prevenir la transmisión deben ser tomadas de acuerdo con las directrices nacionales. Las advertencias y precauciones pertinentes tanto a lamivudina y zidovudina especiales se incluyen en esta sección. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a la combinación Combivir. Se recomienda que las preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina se deben administrar en caso de que sea necesario un ajuste de dosis (ver sección 4.2). En estos casos, el médico deberá consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. El uso concomitante de estavudina con zidovudina debe evitarse (ver sección 4.5). Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Combivir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de la infección por VIH. Reacciones adversas hematológicas: anemia, neutropenia y leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) se puede esperar que ocurra en pacientes que reciben zidovudina. Estos hechos se produjeron más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1200-1500 mg / día) y en pacientes con pobre reserva de médula ósea antes del tratamiento, sobre todo con la enfermedad por VIH avanzada. Por lo tanto, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente (ver sección 4.3) en pacientes que reciben Combivir. Estos efectos hematológicos no se observan generalmente antes de la terapia de cuatro a seis semanas. Para los pacientes con enfermedad sintomática por VIH avanzada, en general se recomienda que se realicen pruebas sanguíneas al menos cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y al menos mensualmente después. En los pacientes con enfermedad por VIH inicial reacciones adversas hematológicas son poco frecuentes. Dependiendo de la condición general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menos frecuencia, por ejemplo cada uno a tres meses. Además ajustar la dosis de zidovudina puede ser necesaria si la anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Combivir, o en pacientes con compromiso de la médula ósea preexistente, por ejemplo, la hemoglobina de 1,0 x 10 9 / l (ver sección 4.2). Como ajustar la dosis de Combivir no es posible se deben utilizar preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina. Los médicos deben consultar la información de prescripción individual de estos medicamentos. Pancreatitis: Los casos de pancreatitis Raramente se han producido en los pacientes tratados con lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no está claro si estos casos se debe al tratamiento antirretroviral oa la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con Combivir debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis. La acidosis láctica: La acidosis láctica generalmente asociada con esteatosis hepática y hepatomegalia ha sido reportado con el uso de zidovudina. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal) malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (rápida y / o de la respiración profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal. La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento. El tratamiento con zidovudina debe interrumpirse si hay hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica / láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas. Se debe tener precaución cuando se administra zidovudina en pacientes (sobre todo mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo. Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados de cerca. La disfunción mitocondrial después de la exposición en el útero: nucleósidos y análogos de nucleótidos pueden afectar la función mitocondrial en un grado variable, lo que es más pronunciada con estavudina, didanosina y zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y / o post-parto a análogos de nucleósido estos tienen un tratamiento predominantemente preocupados con regímenes que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos han sido a menudo transitoria. trastornos neurológicos de aparición tardía se han notificado en raras ocasiones (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Si tales trastornos neurológicos son transitorios o permanentes es actualmente desconocido. Estos resultados deben ser considerados para cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósidos y nucleótidos, que se presenta con manifestaciones clínicas graves de etiología desconocida hallazgos neurológicos en particular. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Lipoatrofia: El tratamiento con zidovudina se ha asociado con la pérdida de la grasa subcutánea, que se ha relacionado a la toxicidad mitocondrial. La incidencia y severidad de la lipoatrofia están relacionados con la exposición acumulativa. Esta pérdida de grasa, lo que es más evidente en la cara, extremidades y nalgas, no puede ser reversible cuando se cambia a un régimen libre de zidovudina. Los pacientes deben ser evaluados periódicamente para detectar signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y productos que contienen zidovudina (Combivir y Trizivir). La terapia debe ser conmutada a un régimen alternativo si hay sospecha de desarrollo de lipoatrofia. parámetros de peso y del metabolismo: Un aumento de peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden ocurrir durante el tratamiento antirretroviral. Tales cambios pueden, en parte, estar relacionados con el control de enfermedades y estilo de vida. Para lípidos, existe en algunos casos la evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia fuerte relacionando esto con ningún tratamiento en particular. Para el seguimiento de los lípidos en sangre y la glucosa se hace referencia a las directrices establecidas de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado. Síndrome de Reconstitución Inmune: En pacientes con deficiencia inmune grave infectados por el VIH en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos pueden surgir y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral. Ejemplos importantes son la retinitis por citomegalovirus, generalizadas y / o infecciones micobacterianas, y la neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes conocida como neumonía por Pneumocystis carinii). Cualquier síntoma inflamatorio deben ser evaluados y cuando se considere necesario el tratamiento. trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) también se han reportado en el contexto de reactivación inmunitaria sin embargo, el tiempo hasta la aparición informado es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento. enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y el VHB, información adicional relacionada con el uso de lamivudina en el tratamiento de la infección por hepatitis B está disponible en la ficha técnica de Zeffix. La seguridad y la eficacia de la zidovudina no ha sido establecida en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte también la información relevante del producto para estos medicamentos. Si se interrumpe el Combivir en pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda el control periódico de las pruebas de función hepática y los marcadores de la replicación del VHB durante 4 meses, como la retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados según la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, interrupción o suspensión del tratamiento debe ser considerado. Los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C: No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5). La osteonecrosis. Aunque la etiología se considera que es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, la inmunodepresión grave, índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y / o exposición a largo plazo a la terapia antirretroviral combinada (CARRO). Los pacientes deben ser advertidos de acudir al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Combivir no debe tomarse con otros medicamentos que contengan productos de lamivudina o medicamentos que contengan emtricitabina. No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección 4.5). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Combivir contiene lamivudina y zidovudina, por lo tanto, cualquiera de las interacciones identificadas para éstos individualmente, son relevantes para Combivir. Los estudios clínicos han demostrado que hay interacciones significativas entre lamivudina y zidovudina no clínicamente. La zidovudina se metaboliza principalmente por enzimas UGT coadministración de inductores o inhibidores de las enzimas UGT podría modificar la exposición a zidovudina. Lamivudina se elimina por vía renal. la secreción renal activa de lamivudina en la orina está mediada por transportadores de cationes orgánicos (PTU), la administración conjunta de lamivudina con inhibidores de la PTU o fármacos nefrotóxicos pueden aumentar la exposición a lamivudina. Lamivudina y zidovudina no son metabolizados significativamente por el citocromo P 450 enzimas (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) y tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, hay poca posibilidad de interacción con inhibidores de la proteasa antirretrovirales, los no nucleósidos y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas P450. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La siguiente lista no debe considerarse exhaustiva, pero es representativa de las clases estudiadas. Drogas por Área Terapéutica media geométrica de cambio () Zidovudina AUC 106 Abreviaturas: CL / Fapparent exacerbación aclaramiento oral de la anemia debido a la ribavirina se ha informado cuando zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH, aunque el mecanismo exacto aún no se ha dilucidado. El uso concomitante de ribavirina con zidovudina no se recomienda debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina en un régimen de combinación de arte si éste ya está instaurado. Esto sería particularmente importante en pacientes con una historia conocida de anemia inducida por zidovudina. El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo sistémica pentamidina, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento concomitante con Combivir y cualquiera de estos medicamentos a continuación, un cuidado especial debe ser tomado en monitorización de la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, la dosis de uno o más agentes debe ser reducida. Los datos limitados de ensayos clínicos no indican un aumento significativo del riesgo de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol (ver información de la interacción anterior relativa a lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir a dosis utilizadas en la prevención. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Como regla general, cuando se decide utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, los datos de los animales, así como la experiencia clínica en las mujeres embarazadas deben tenerse en cuenta. En el presente caso, el uso en mujeres embarazadas de zidovudina, con posterior tratamiento de los recién nacidos, se ha demostrado para reducir la tasa de transmisión materno-fetal del VIH. Una gran cantidad de datos sobre las mujeres embarazadas que toman lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3000 los resultados de la primera exposición trimestre cada uno, de los cuales más de 2000 resultados correspondían a la exposición tanto a lamivudina y zidovudina). El riesgo de malformaciones en humanos es poco probable en base a la gran cantidad de datos mencionada. Los ingredientes activos de Combivir pueden inhibir la replicación del ADN celular y zidovudina ha demostrado ser carcinógeno transplacentaria en un estudio en animales (ver sección 5.3). La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Para los pacientes coinfectados con hepatitis que están siendo tratados con medicamentos que contienen lamivudina, como Combivir y posteriormente quedar embarazada, debe considerarse la posibilidad de la posibilidad de una recurrencia de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina. La disfunción mitocondrial: análogos de nucleósidos y nucleótidos se han demostrado in vitro e in vivo para provocar un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y / o post-parto a análogos de nucleósidos (ver sección 4.4). Tanto lamivudina y zidovudina se excretan en la leche materna en concentraciones similares a las encontradas en el suero. Sobre la base de más de 200 pares de madre / hijo tratados por el VIH, las concentraciones séricas de lamivudina en los bebés alimentados con leche materna de madres tratadas para el VIH son muy bajos (4 de las concentraciones séricas maternas) y disminuyen progresivamente a niveles indetectables cuando los bebés alimentados con leche materna alcanzan las 24 semanas de edad. No existen datos disponibles sobre la seguridad de lamivudina cuando se administran a bebés de menos de tres meses de edad. Tras la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina a las mujeres infectadas por el VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche humana y suero. Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Ni tampoco zidovudina lamivudina han mostrado evidencia de deterioro de la fertilidad en estudios en ratas macho y hembra. No existen datos sobre su efecto sobre la fertilidad femenina humana. En los hombres zidovudina no se ha demostrado que afecta el recuento de espermatozoides, la morfología o motilidad. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas han sido reportados durante el tratamiento de la enfermedad del VIH con lamivudina y zidovudina por separado o en combinación. Para muchos de estos eventos, no está claro si están relacionados a la lamivudina, zidovudina, la amplia gama de medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad del VIH, o como resultado del proceso de la enfermedad subyacente. Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos se puede esperar. No hay evidencia de toxicidad añadido después de la administración concurrente de los dos compuestos. Los casos de acidosis láctica, a veces mortal, asociados normalmente con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, se han reportado con el uso de zidovudina (ver sección 4.4). El tratamiento con zidovudina se ha asociado con la pérdida de grasa subcutánea que es más evidente en la cara, extremidades y nalgas. Los pacientes que reciben Combivir deben ser examinados frecuentemente y cuestionaron si hay signos de lipoatrofia. Cuando se encuentra tal desarrollo, no se debe continuar el tratamiento con Combivir (ver sección 4.4). El peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento de la iniciación del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos pueden surgir. trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) también se han reportado en el contexto de reactivación inmunitaria sin embargo, el tiempo hasta la aparición informado es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4). Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocido (ver sección 4.4). Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionados con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia Muy raras: trastornos roja del metabolismo aplasia y nutrición pura Muy raras: acidosis láctica Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Dolor de cabeza, insomnio Muy raras: neuropatía periférica (o parestesia) respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos, síntomas nasales frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor abdominal o calambres, diarrea Raras: pancreatitis, se levanta en la amilasa sérica Poco frecuentes: aumentos transitorios de las enzimas hepáticas trastornos (AST, ALT) de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes : Erupción cutánea, alopecia trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: artralgia, trastornos musculares trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga, malestar general, fiebre El perfil de reacciones adversas parece similar para adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más graves son la anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos hechos se produjeron con mayor frecuencia a dosis más altas (1200 a 1500 mg / día) y en pacientes con enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando hay poca reserva de médula ósea antes del tratamiento), y en particular en pacientes con recuentos de células CD4 inferior a 100 / mm3 (ver sección 4.4). La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y concentraciones séricas de vitamina B 12 fueron bajos al comenzar la terapia con zidovudina. Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionados con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia Poco frecuentes: Thrombocyopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular) Raras: aplasia pura de células rojas Muy raras: Metabolismo la anemia aplásica y trastornos de la nutrición Raras: acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, la anorexia Raras: Los trastornos de ansiedad y depresión del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea Raras: insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: Náuseas frecuentes. Vómitos, dolor abdominal y diarrea Raras: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. Pancreatitis común. los niveles sanguíneos elevados de enzimas hepáticas y rara bilirrubina: Trastornos hepáticos tales como hepatomegalia grave con la piel de la esteatosis y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Erupción cutánea y prurito Raras: Clavo y pigmentación cutánea, urticaria y sudoración Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Raras: Urinaria del aparato reproductor y de la frecuencia de trastornos mamarios trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes. Fiebre, dolor generalizado y astenia Raras: escalofríos, dolor en el pecho y el síndrome gripal Los datos disponibles de los dos estudios controlados con placebo y abiertos indican que la incidencia de náuseas y otras se registran con frecuencia eventos adversos clínicos disminuye constantemente con el tiempo durante la primera semanas de tratamiento con zidovudina. La notificación de sospechas de reacciones adversas informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de: el Esquema Yellow Card en: www. mhra. gov. uk/yellowcard HPRA Farmacovigilancia, Earlsfort Terrace, IRL - Dublín 2 Tel: 353 1 6764971 Fax: 353 1 6762517. Página Web: www. hpra. ie E-mail: medsafetyhpra. ie Existe una experiencia limitada de la sobredosis de Combivir. No hay síntomas o signos específicos se han identificado después de una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas. No hubo fallecimientos, y todos los pacientes se recuperaron. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado para determinar la toxicidad (ver sección 4.8), y se aplica como tratamiento de apoyo si es necesario. Dado que lamivudina es dializable, hemodiálisis continua podría ser utilizado en el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de la zidovudina, pero mejorar la eliminación del metabolito glucurónido. Para más detalles médicos deben consultar la información de prescripción individual lamivudina y zidovudina. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones, código ATC: J05AR01 lamivudina y zidovudina son análogos de nucleósidos que tienen actividad contra el VIH. Además, la lamivudina tiene actividad contra el virus de la hepatitis B (HBV). Ambos medicamentos son metabolizados intracelularmente a sus restos activos, lamivudina 5-trifosfato (TP) y zidovudina-TP 5 respectivamente. Su principal mecanismo de acción son como interruptores de cadena de la transcripción inversa viral. Lamivudina-TP y zidovudina-TP tienen actividad inhibidora selectiva contra el VIH-1 y VIH-2 replicación en lamivudina vitro también es activo frente a aislados clínicos resistentes a zidovudina de VIH. No se observaron efectos antagónicos in vitro se observaron con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina y nevirapina). No se observaron efectos antagónicos in vitro se observaron con zidovudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina y el interferón-alfa). VIH-1 la resistencia a la lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido M184V cerca del sitio activo de la transcriptasa inversa viral (RT). Esta variante surge tanto in vitro como en el VIH-1 en pacientes infectados tratados con terapia antirretroviral que contiene lamivudina. mutantes M184V presentan reducen considerablemente la susceptibilidad a la lamivudina y muestran disminución de la capacidad replicativa viral in vitro. Los estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren simultáneamente resistencia a la lamivudina. La relevancia clínica de estos hallazgos se mantiene, sin embargo, no está bien definido. Los datos in vitro tienden a sugerir que la continuación de lamivudina en régimen anti-retroviral a pesar del desarrollo de M184V puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente a través de la replicación viral deteriorado). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables en el campo. En cualquier caso, la iniciación del INTI susceptibles debe preferirse siempre con el mantenimiento de la terapia con lamivudina. Por lo tanto, el mantenimiento del tratamiento con lamivudina pesar de la aparición de la mutación M184V sólo debe considerarse en los casos en que hay otros INTI activos están disponibles resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de los inhibidores nucleósidos de agentes antirretrovirales. Zidovudina y estavudina mantienen su actividad antirretroviral contra el VIH resistente a la lamivudina-1. Abacavir mantiene su actividad antirretroviral contra el VIH resistente a la lamivudina-1 únicamente con la mutación M184V. El mutante TI M184V muestra la importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En las pruebas de sensibilidad in vitro no ha sido estandarizado y los resultados pueden variar de acuerdo con factores metodológicos. Lamivudine demuestra baja citotoxicidad de los linfocitos de sangre periférica, a líneas celulares de linfocitos y monocitos-macrófagos, y para una variedad de células progenitoras de médula ósea in vitro. La resistencia a análogos de timidina (de los que la zidovudina es uno) está bien caracterizado y es conferida por la acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a timidina análogos a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de análogos de timidina solo no causan alto nivel de resistencia cruzada a cualquiera de los otros nucleósidos, lo que permite el uso posterior de cualquiera de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados. Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero se caracteriza por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo que implica una mutación T69S más una inserción de par 6-base en la misma posición, resultado en la resistencia fenotípica a AZT, así como a la otra NRTIs aprobados. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia multinucleoside limita severamente las opciones terapéuticas futuras. En los ensayos clínicos, la lamivudina en combinación con zidovudina se ha demostrado para reducir el VIH-1 de carga viral y aumentar el recuento de células CD4. los datos de punto final clínicos indican que la lamivudina en combinación con zidovudina, resulta en una reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. Lamivudina y zidovudina han sido ampliamente utilizados como componentes de la terapia antirretrovírica de combinación con otros agentes antirretrovirales de la misma clase (NRTI) o de diferentes clases (IP, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa). múltiples fármacos para el tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina ha demostrado ser eficaz en pacientes con antirretrovirales sin tratamiento previo, así como en pacientes que presentan virus con las mutaciones M184V. La evidencia de estudios clínicos muestran que la lamivudina más zidovudina retrasan la aparición de cepas resistentes a zidovudina en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo. Los sujetos que recibieron lamivudina y zidovudina con o sin terapias antirretrovirales concomitantes adicionales y que ya se presentan con el virus mutante M184V también experimentan un retraso en la aparición de mutaciones que confieren resistencia a la zidovudina y estavudina (timidina analógica Mutaciones TAM). La relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a lamivudina y zidovudina y la respuesta clínica a la lamivudina / zidovudina que contiene la terapia sigue siendo objeto de investigación. Lamivudine a una dosis de 100 mg una vez al día también se ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de pacientes adultos con infección crónica por VHB (para detalles de los estudios clínicos, consulte la información de prescripción para Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el VIH sólo una dosis diaria 300 mg de lamivudina (en combinación con otros agentes antirretrovirales) ha demostrado ser eficaz. Lamivudina no se ha estudiado específicamente en pacientes con VIH coinfectados por el VHB. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La lamivudina y zidovudina se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre 8070. Un estudio de bioequivalencia en comparación con Combivir 150 mg de lamivudina y zidovudina 300 mg comprimidos se toman juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la velocidad y grado de absorción. Combivir ha demostrado ser bioequivalente a lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg, administrada en comprimidos separados, cuando se administra a individuos en ayunas. Después de dosis de administración única Combivir en voluntarios sanos, la media (CV) de los valores máximos de lamivudina y zidovudina C fueron 1,6) y las estimaciones de vida media tras la administración de Combivir con alimentos fueron similares en comparación con los sujetos en ayunas, aunque las tasas de absorción (Cmax , t max) se desaceleró. Basándose en estos datos Combivir puede administrarse con o sin comida. La administración de comprimidos triturados con una pequeña cantidad de alimentos semi-sólidos o líquidos no se espera que tenga un impacto en la calidad farmacéutica, y por lo tanto no se espera que altere el efecto clínico. Esta conclusión se basa en los datos fisicoquímicos y farmacocinéticos, y siempre que los aplasta y el traslado de pacientes 100 de la tableta ingiera inmediatamente. estudios intravenosa con lamivudina y zidovudina mostraron que el volumen de distribución aparente medio es de 1,3 y 1,6 l / kg, respectivamente. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéuticas y muestra una unión limitada a la principal proteína albúmina en plasma (albúmina sérica 36 in vitro). proteínas plasmáticas de zidovudina de unión es de 34 a 38. Las interacciones que impliquen desplazamiento del sitio de unión no se anticipan con Combivir. Los datos muestran que la lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (CSF). Las relaciones medias de concentraciones en el LCR / suero de lamivudina y zidovudina 2-4 horas tras la administración oral fueron aproximadamente 0,12 y 0,5, respectivamente. El verdadero alcance de la penetración en el SNC de lamivudina y su relación con la eficacia clínica es desconocida. El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. Lamivudina se elimina sin cambios por excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10) y baja unión a proteínas plasmáticas. El 5-glucurónido de zidovudina es el principal metabolito en plasma y orina, que representa aproximadamente el 5,080 de la dosis administrada se elimina por excreción renal. 3-amino-3-desoxitimidina (AMT) se ha identificado como un metabolito de zidovudina después de la dosificación intravenosa. El observado lamivudina vida media de eliminación es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l / h / kg, con un aclaramiento predominantemente renal (50 ml / min (ver sección 4.2). A partir de estudios con zidovudina por vía intravenosa, el plasma terminal de vida media fue de 1,1 horas y la media sistémica aclaramiento fue de 1,6 l / h / kg el aclaramiento renal de zidovudina se estima en 0,34 l / h / kg, lo que indica la filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con insuficiencia renal avanzada Farmacocinética en niños...: en los niños mayores de 5-6 meses, el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de los adultos. la zidovudina se absorbe bien en el intestino y en todas las dosis estudiadas en adultos y niños, la biodisponibilidad fue entre 60-74 con una media de 65. Los niveles max Css fueron 4,45 g / ml). En seis niños infectados por el VIH de 2 a 13 años de edad, farmacocinética plasmática de zidovudina fueron evaluados mientras los sujetos estaban recibiendo 120 mg / m 2 zidovudina tres veces al día y de nuevo después de cambiar a 180 mg / m2 dos veces al día. La exposición sistémica (AUC diaria y C max) en el plasma de la régimen de dos veces al día aparecieron equivalentes a las de la misma dosis diaria total administrada en tres dosis divididas Bergshoeff, 2004. En general, la farmacocinética de lamivudina en pacientes pediátricos son similares a los adultos. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55 a 65) se redujo en pacientes pediátricos por debajo de 12 años de edad. Además, los valores de aclaramiento sistémico fueron mayores en pacientes pediátricos menores y disminuyeron con la edad, alcanzando los valores de adultos hacia los 12 años de edad. Un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina sola con la combinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones humanas equivalente. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes